Основное здание Великоустюгского музея-заповедника – дом купца Г. В. Усова – является частью усадьбы, расположенной на набережной города. Строительство усадьбы относится к периоду с 1785 по 1800 г., когда после пожара 1772 года был составлен первый обмерный план Устюга. Владельцем её в то время был богатейший устюжский купец Василий Усов.
Двухэтажный каменный особняк в стиле классицизма был построен в конце ХVIII века. За свою долгую историю дом сменил несколько владельцев и претерпел изменения в архитектурном облике.
В начале 40-х годов XIX века здание находилось в собственности купца второй гильдии Григория Васильевича Усова – сына Василия Усова.
Самые ранние архивные сведения о данном участке относятся к 1844 году. В «Окладной книге» за этот год мы находим следующую запись: «Второй гильдии купца Григория Васильева Усова дом каменный двухэтажный, по лицу – 11,5 сажени, внутри – 8 сажен, под железной крышей. Оценен в 7000 рублей серебром. При нём одноэтажный каменный флигель под новою крышею, в длину – на 27,5 сажени, в ширину – 3 сажени, по лицу – один покой жилой, два погреба, два каретника и конюшня; оценен в 1800 рублей серебром».
После смерти Г. В. Усова дом перешёл в собственность его вдовы, а в 1866 году она продала эти фамильные палаты под городские присутственные места, как в те годы называли городскую управу. С того времени бывший купеческий особняк перестал быть жилым и начал использоваться как административное здание. Городская управа в нём помещалась до революции 1917 года и установления в Великом Устюге советской власти.
После образования Северо-Двинской губернии дом переходит в распоряжение губернских учреждений. С 1918 года в нем располагается губпродком, а с 1923 года — губернское земельное управление. Когда губернию реорганизовали в округ, здесь некоторое время помещалось окружное земельное управление.
За время нахождения в здании различных заведений, как обычно, делались перестройки, изменялась первоначальная планировка.
В начале 1930-х годов «чудный барский усовский дом», как называли его горожане, был передан музею. В настоящее время здесь развернуты экспозиции Музея истории и культуры Великого Устюга.
Частью усадьбы купца второй гильдии Григория Усова является и хозяйственный флигель. До передачи в ведение музея это здание долгое время (в советский период занимали швейные мастерские.
Наряду с соседствующими каменными постройками предыдущих веков, здание флигеля купеческой усадьбы Усова составляет единый архитектурный ансамбль. Сегодня в нём расположены экспозиции Музея природы края.